Tratamento farmacológico da depressão: realidade x perspectivas futuras

A depressão e ansiedade estão entre os transtornos mentais mais comuns, afetando cerca de 10-15% da população em algum período da vida. Desde a década de 50 que a depressão é tratada com medicamentos. Apesar das limitações no desenvolvimento de modelos animais que possibilitem estudo e desenvolvimento de novos antidepressivos, nos últimos anos é crescente o número de novas drogas antidepressivas que surgem na perspectiva de tratar os casos refratários e terem menos efeitos colaterais.

(FONTE: https://www.rawshorts.com/app/animations/gOAhdSP7VPvsZqgfYbmK7w_copy-of-equipe-latics-2017)

Existem vários tipos de depressão: depressão maior, depressão bipolar (transtorno maníaco-depressivo) e depressão reativa. Assim sendo, é de extrema importância o diagnostico e tratamento precoce, pois cerca de 10-15% das pessoas com depressão grave tentam suicídio.

Mas afinal quais as causas bioquímicas e fisiopatológicas da depressão? Sem dúvidas, a depressão é uma doença biopsicossocial. No entanto, ao longo de anos de estudos surgiram hipóteses que tentam explicar a depressão do ponto de vista biológico. As principais hipóteses:

a) Hipótese das Monoaminas: Uma das principais hipóteses, pois a maior parte dos antidepressivos atua sobre o sistema monoaminérgico. Esta hipótese sugere que pacientes com depressão apresentam déficit de monoaminas (Noradrenalina (NA), Serotonina (5HT) e Dopamina (DA)) no SNC. Portanto, atualmente, a maior parte do tratamento farmacológico se baseia em drogas capazes de aumentar os níveis dessas monoaminas na fenda sináptica.

b) Hipótese Neuroendócrina: Nos últimos anos diversas pesquisas tem evidenciado a relação entre a Depressão e Anormalidades endócrinas. Por exemplo, já foi comprovado que pacientes com TDM (transtorno depressivo maior) tem aumento de cortisol e ACTH, já 25% dos pacientes depressivos apresentam função anormal da tireoide (Hipotireoidismo). Da mesma forma, foi constatado que a deficiência de estrogênio (Pós-parto e menopausa) e de testosterona está associada a depressão.

c) Hipótese Neurotrófica: Pesquisas tem demonstrado a relação entre o BDNF (Fator neurotrófico derivado do cérebro) e a depressão. Este fator atua na sobrevida e crescimento neuronal. Estudos comprovaram que estresse e dor crônica diminuem o BDNF levando a atrofia do hipocampo – 5 a 10% dos pacientes com depressão. Além disso, pacientes com depressão tem atrofia de várias estruturas cerebrais (hipocampo, córtex, hipotálamo) o que pode estar associado a diminuição do BDNF. Em vários modelos animais, a injeção de BDNF produziu efeito antidepressivo (aumento da neurogênese e crescimento). Portanto, fármacos que atuam sobre o BDNF surgem como alvos farmacológicos futuros para depressão.

Na realidade, estas hipóteses são complementares e mais estudos são necessários para melhor compreender a dinâmica fisiopatológica e Bioquímica da depressão, possibilitando o desenvolvimento de antidepressivos mais eficazes, pois muitos dos pacientes tratados com as drogas atualmente disponíveis não apresentam melhora clínica significativa.

           

Drogas Antidepressivas:

O tratamento da depressão pode ser dividido em farmacológico e não farmacológico (psicoterapia, terapia ocupacional, atividade física, etc.). O farmacológico tem como base o uso de antidepressivos que podem ser divididos nas seguintes classes:

1. Inibidores da MAO (IMAO): Primeira classe de antidepressivos usados na prática médica, mas atualmente pouco utilizados devidos seus vários efeitos colaterais e interações medicamentosas. Alguns exemplos desta classe: Fenelzina, Tranilcipromina e Moclobemida. Estes fármacos atuam inibindo a monoaminoxidase (MAO, enzima que degrada as monoaminas) e, desta forma, aumenta os níveis destes neurotransmissores no SNC.

2. Antidepressivos tricíclicos (TCA): Assim chamados, pois tem na sua estrutura química a presença de três anéis cíclicos. Alguns exemplos desta classe: Amitriptilina, Imipramina e Nortriptilina. Atuam bloqueando as proteínas (NERT/SERT) que fazem a receptação de noradrenalina e serotonina e, dessa forma, aumentando os níveis destas monoaminas na fenda sináptica. Atualmente, tem sido utilizados para tratamento de enxaqueca, dor neuropática, enurese, etc. No entanto, os seus efeitos colaterais (Taquicardia, boca seca, visão turva, sedação, constipação, etc.) causam falha na adesão ao tratamento.

3. Inibidores Seletivos da Recaptação de Serotonina (ISRS): Talvez, atualmente, a classe mais utilizada na prática clínica. Foram desenvolvidos na perspectiva de serem drogas mais seletivas e com menos efeitos colaterais. Alguns exemplos desta classe: Fluoxetina, Paroxetina, Sertralina, Citalopram e Escitalopram. Atuam bloqueando seletivamente a proteína que faz a receptação de serotonina e aumentando o nível deste neurotransmissor na fenda sináptica. Estes fármacos também tê sido utilizados para tratamento de TAG (transtorno de ansiedade generalizada); transtorno do pânico, ejaculação precoce, emagrecimento, transtornos alimentares, etc. Os principais efeitos colaterais incluem distúrbios gastrintestinais e sexuais.

4. Antidepressivos Atipícos: Nesta classe estão incluídos os novos antidepressivos que não se encaixam nas classes anteriores. Os mecanismos de ação ainda não foram totalmente esclarecidos. Esses atípicos são frequentemente utilizados em casos de pacientes refratários ao tratamento com as drogas anteriores. São divididos em várias subclasses, as principais são:

4.1. Inibidores Seletivos da Recaptação de NA/5-HT: Venlafaxina e Duloxetina

4.2. Antagonistas 5-HT2: Trazodona e Nefazodona

4.3. Antidepressivos Tetraciclicos e Unociclicos: Bupropiona (também usada no tratamento da cessação do tabagismo) e Maprotilina

Importante relatar que talvez um dos grandes desafios do tratamento farmacológico da depressão é o período de latência dos antidepressivos que é um período de cerca de 2-4 semanas para os antidepressivos começarem a ter efeito farmacológico, por isso importante a equipe multiprofissional orientar o paciente e a família sobre este período para evitar abandono ao tratamento.

Embora existam várias classes e fármacos, as estratégias atuais com antidepressivos são imperfeitas, pois muitos pacientes não têm resposta clínica significativa e outros apresentam sintomas residuais após a farmacoterapia. Por isso, novas drogas e alvos farmacológicos estão sendo desenvolvidos para melhorar a eficácia do tratamento e reduzir os efeitos colaterais e período de latência. Os principais alvos dos estudos atuais são: modulação de receptores de 5-HT; antagonismo de peptídeos do SNC; agonismo de receptores da melatonina; bloqueio dos receptores do glutamato, modulação do sistema endocanabionoide e produtos naturais (ômega-3) podem ser opções futuras para o tratamento da depressão.

Referências

BRUNTON, L.L. Goodman & Gilman: As Bases Farmacológicas da Terapêutica. 12ª ed. Rio de Janeiro: McGraw-Hill, 2012.

KATZUNG, B.G. Farmacologia Básica e Clínica. 10ª ed. Rio de Janeiro: Artmed/McGraw-Hill, 2010.

RANG, H.P., DALE, M.M., RITTER, J.M., FLOWER, R.J., HENDERSON, G. Farmacologia. 7ª ed. Rio de Janeiro: Elsevier, 20 12.

Texto elaborado pela Profa. Dra. Natália Bitu Pinto e pelo Prof. Dr. Marcelo Costa Fernandes