Entendendo os Mediadores Inflamatórios: Por que sentimos Dor?

Em resposta a sinais hormonais a Fosfolipase A² cliva os fosfolipídios da membrana para liberar o ácido araquidônico, o precursor de vários eicosanóides. Eicosanóides são substâncias parácrinas, ou seja, aquelas que agem no local próximo da sua síntese. Eles possuem como característica definidora e em comum serem metabólitos do ácido araquidônico, um ácido graxo com 20 átomos de carbono e quatro ligações duplas. Eles são constituídos de três grandes grupos: as prostaglandinas, tromboxanos e leucotrienos. As prostaglandinas possuem diversas funções nos organismos, tais como a secreção de muco no estômago, regulação do ciclo sono vigília, regulação do fluxo sanguíneo para determinados órgãos, desempenham papel na inflamação e na dor, dentre outras funções.

A cascata de ativação da Fosfolipase A² para produção de ácido araquidônico pode ser desencadeada por mediadores inflamatórios. Esse ácido atua como substrato para dois tipos de enzimas envolvidas nesse processo: as cicloxigenases (COX) e as lipoxigenases (LOX). As cicloxigenases catalisam uma reação com o ácido araquidônico, liberando como produto as prostaglandinas, prostaciclinas e tromboxanos. Essas enzimas podem ser de dois tipos: a cicloxigenase I, também conhecida como cicloxigenase constitutiva, e a cicloxigenase II, encontrada tanto na forma constitutiva, quanto induzível. As lipoxigenases catalisam a reação do ácido araquidônico em leucotrienos e lipoxinas.

Fármacos foram desenvolvidos para atuar nessa cascata visando o controle e/ou diminuição da inflamação, esses são os anti-inflamatórios não esteroidais (AINES) e esteroidais (AIES). Os AINES, por sua vez, agem inibindo as cicloxigenases (BATLOUNI, 2010).

A COX I está ativada nas funções fisiológicas do organismo, tais como citoproteção gastro-intestinal, agregação plaquetária e homeostase renal. Na presença de AINES, a produção de prostaglandinas e outros metabólitos por esta enzima estão inibidos, sendo esse processo o responsável pelos efeitos colaterais desses fármacos.

A COX II pode ser encontrada tanto na forma constitutiva, quanto induzível, ou seja, está ativa tanto em funções fisiológicas quanto em patológicas. Sua ativação constitutiva é responsável pela manutenção do fluxo sanguíneo renal e pela homeostase renal. Já a ativação induzível é a responsável pela febre, inflamação e dor, sintomas estes que são alvo dos efeitos farmacológicos.

Um dos principais efeitos colaterais desses fármacos é a irritação gástrica que se dá devido a escassez de prostaglandinas fisiológicas. Sendo assim, o ideal seria se ter a possibilidade de fármacos cada vez mais seletivos para as COX II, aquelas responsáveis pelos sinais negativos da inflamação. Diversos fármacos já foram desenvolvidos, inclusive com seletividade exclusiva para as COX II, no entanto, esses medicamentos ocasionaram efeitos colaterais graves, sendo retirados do mercado logo após sua comercialização (KUMMER & COELHO, 2002).

Os AINES apresentam seletividades variadas de acordo com sua afinidade para as COX I e II. Isso mostra o potencial desses fármacos para a inflamação, ou para o objetivo terapêutico desejado. Há casos em que se deseja a inibição das COX I, como por exemplo na ação do ácido acetilsalicílico (AS) como antiagregante plaquetário (FONSECA, 2002). Nesse caso, o AS se liga irreversivelmente às COX I das plaquetas, inibindo a produção dos TXA², responsável pela cascata de agregação plaquetária. Essa ligação é irreversível, portanto a produção só é retornada através da taxa de rotatividade das COX’s pela formação de novas plaquetas.

Referências

KUMMER, Carmen Luize; COELHO, Tereza Cristina R. B.. Antiinflamatórios não esteróides inibidores da ciclooxigenase-2 (COX-2): aspectos atuais. Rev. Bras. Anestesiol.,  Campinas ,  v. 52, n. 4, p. 498-512, July  2002 .   Available from <http://www.scielo.br/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S0034-70942002000400014&lng=en&nrm=iso>. access on  20  May  2015.  http://dx.doi.org/10.1590/S0034-70942002000400014.

BATLOUNI, Michel. Anti-inflamatórios não esteroides: Efeitos cardiovasculares, cérebro-vasculares e renais. Arq. Bras. Cardiol.,  São Paulo ,  v. 94, n. 4, p. 556-563, Apr.  2010 .   Available from <http://www.scielo.br/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S0066-782X2010000400019&lng=en&nrm=iso>. access on  20  May  2015.  http://dx.doi.org/10.1590/S0066-782X2010000400019.

FONSECA, Cláudia Sampaio; VILORIA, Marlene Isabel Vargas; REPETTI, Leandro. Alterações fetais induzidas pelo uso de antiinflamatórios durante a gestação. Cienc. Rural,  Santa Maria ,  v. 32, n. 3, p. 529-534, June  2002 .   Available from <http://www.scielo.br/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S0103-84782002000300027&lng=en&nrm=iso>. access on  20  May  2015.  http://dx.doi.org/10.1590/S0103-84782002000300027. 

Texto elaborado pelas Acadêmicas de Enfermagem Joyce de Souza e Paloma Gurgel e pelo Professor Dr. Éder Freire.