Os inibidores das enzimas do HIV

A síndrome da imunodeficiência humana adquirida (AIDS) é um conjunto de sintomas e doenças que são desencadeados após a infecção do organismo pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV). O processo de entrada do HIV na célula inicia-se com interações de alta afinidade entre o vírus e os receptores CD4 dos linfócitos T e macrófagos (células de defesa). Para que ocorra a entrada do vírus na célula, co-receptores químicos ativam mudanças conformacionais na membrana. A fusão da membrana celular e viral promove a injeção do capsídeo do HIV e consequentemente a liberação do material genético e de enzimas necessárias para a replicação. A partir de então a enzima transcriptase reversa realiza a transcrição do RNA viral em DNA, que é transportado para o núcleo celular, onde sofre clivagens especificas e é integrado ao DNA do hospedeiro pela ação da enzima integrasse. O DNA é transcrito em RNA mensageiro, que é traduzido em proteínas virais. Já a enzima protease do HIV cliva poliproteínas precursoras em proteínas individuais maduras, que são essenciais para a produção de novos vírus e a infecção de novas células (VAISHNAV; WONG-STALL, 1991).

Entre as décadas de 70 e 80, período em que foram caracterizados os primeiros casos da síndrome, a descoberta da doença causou um grande impacto e, em pouco mais de uma década após seu descobrimento, cerca 10 milhões de pessoas haviam sido infectadas. Antigamente haviam classificações em relação aos chamados grupos de risco, que incluíam os homossexuais, usuários de drogas injetáveis e os hemofílicos como sendo os mais vulneráveis à síndrome. Com o passar do tempo, essa classificação passou por alterações, em que não há mais grupo de risco específico e sim situação ou comportamento de risco, onde a prática correta e segura de atividades sexuais teve uma atenção especial como modo de prevenção do contágio.

Ainda não existe uma vacina que previna a transmissão do vírus, mas com os avanços nos diagnósticos e tratamentos o tempo de sobrevida dos portadores aumentou, principalmente após a implantação da terapia antirretroviral de alta potência (HAART). Esses medicamentos têm como alvos as enzimas transcriptase reversa e a protease do HIV, uma vez que estas apresentam papéis importantes no ciclo de replicação do vírus. Dessa forma, essa terapia age inibindo a replicação e a liberação de novos vírus. Essa terapia consiste na combinação de dois ou mais fármacos das seguintes classes: Inibidores da Transcriptase Reversa, Inibidores de Proteases e Inibidores de Fusão.

Os Inibidores da Transcriptase Reversa agem impedindo a recodificação do material genético do HIV, impossibilitando a conversão do RNA em DNA viral. Esses medicamentos são divididos em três classes: Os inibidores análogos de nucleosídeos que se assemelham a metabólitos e precisam ser trifosforilados para que possam impedir a formação do DNA, os inibidores análogos de nucleotídeos, que apresentam um grupo fosfato na sua estrutura e necessitam de duas fosforilações que impedem a transcrição do RNA em DNA, inibindo assim a replicação do vírus e os inibidores não–nucleosídeos, que são inibidores competitivos que se ligam ao sítio responsável pela formação da dupla hélice de DNA, o que gera uma redução da eficiência da enzima e consequentemente interfere no ciclo de vida do vírus.

As proteases do HIV são da família das aspartil proteases, pois possuem em seu sítio ativo dois grupos β-carboxi aspartil. Esses grupos são responsáveis pela clivagem das ligações peptídicas das poliproteínas (BRIK; WONG,2003). Os inibidores de protease do HIV são moléculas similares aos sítios intermediários formados pela clivagem dos grupos β-carboxi aspartil. Eles se ligam impedido a hidrólise do substrato e inibindo o ciclo de vida do vírus (DORSEY; VACCA, 2001).     

A terapia antirretroviral traz grandes benefícios para a vida dos portadores do vírus, mas ainda existem barreiras como, por exemplo, a alta taxa de mutação do vírus, o que provoca resistência ao medicamento, além dos efeitos colaterais que geralmente são náuseas, dores abdominais, erupções na pele entre outros. Apesar dessas barreiras a utilização da terapia antirretroviral de alta potência (HAART) é uma importante forma de tratamento, pois a combinação dos fármacos reduz a possibilidade de resistência do vírus, proporcionando aos portadores um prolongamento no tempo de sobrevida.          

Referências:

VOET, D.; VOET, J.G; PRATT, C.W. Fundamentos de bioquímica: a vida em nível molecular. 4. Ed. Porto Alegre: Artmed, 2014.

MELO, E. B; BRUNI, A.T; FERREIRA, M.M.C. Inibidores da HIV-Integrase: potencial abordagem farmacológica para tratamento da aids. Quim. Nova, São Paulo, Vol. 29, No. 3, 555-562, 2006

CUNICO, W; GOMES, C.R.B; JUNIOR, W.T.V.  HIV – Recentes avanços na pesquisa de fármacos. Quim. Nova, São Paulo, Vol. 31, No. 8, 2111-2117, 2008

MARTINS, N. Ensaios enzimáticos de proteases de HIV-1 de subtipos brasileiros.2007. 199 f. Dissertação (Mestrado em Física Biomolecular) - Instituto de Física de São Carlos, Universidade de São Paulo, São Carlos. 2007.

Texto elaborado pela Acadêmica de Enfermagem Joyce de Souza e pelo Professor Dr. Éder Freire.